Las tareas de investigación y desarrollo de un nuevo fármaco alcanzan un costo aproximado de 1,2 billones de dólares (1). Ahora bien, ¿por qué es necesario incurrir en gastos para la creación de nuevos antibióticos?

A pesar del gran arsenal terapéutico disponible actualmente, se observa cierta resistencia de los microbios ante algunos antibióticos lo que limita su efectividad.

La teoría más difundida plantea que se debe al uso, o mejor, al abuso indiscriminado en la utilización de ciertos fármacos tanto en el área médica como en la agricultura (2). La utilización de antibióticos elimina los microorganismos más sensibles y despeja el camino para otros microorganismos más raros, no susceptibles a la droga en cuestión, estos entonces comienzan a proliferar y diseminarse en el ambiente donde fueron eliminados los drogodependientes (3).

Diversos estudios han demostrado que este fenómeno aparece con mayor frecuencia en los países desarrollados (4), en los cuales resultan alarmantes los resultados de los estudios efectuados en poblaciones infantiles. Estos demuestran que más del 70% de los niños han utilizado algún antibiótico antes de los 200 días de nacido (5), o bien que se indicó algún antibiótico al 40% de una población infantil por un simple catarro, una infección del tracto respiratorio superior o una bronquitis (6).

Entre las medidas que pueden y deben tomarse ante el fenómeno de la resistencia microbiana se encuentran:

a) Crear estrategias hospitalarias para el control del uso de antibióticos, no sólo en la utilización de algún tipo específico de antibiótico sino de forma general, porque se ha demostrado que se puede disminuir la resistencia hacia un tipo de antibiótico y elevarse la de otros (7).

b) Modificar los hábitos prescriptivos de los médicos, para extender el beneficio a toda la comunidad (8).

c) Establecer campañas de educación pública contra el uso indiscriminado de antibióticos (9).

d) Integrar un sistema computarizado, capaz de ayudar en la selección de la terapia con antibióticos, según la ecología bacteriológica del hospital en cuestión, que recomiende y monitoree, a su vez, la dosificación y duración del tratamiento. También debe ofrecer orientaciones, a modo de actualización, sobre el uso de los antibióticos; además de identificar y corregir errores en la prescripción de antibióticos (10).

Sin embargo, estas medidas no son suficientes para contrarrestar la resistencia microbiana.

En general los antibióticos frenan la reproducción de los gérmenes patógenos. Cuando los antibióticos se ligan a moléculas receptoras específicas y secuencias de nucleótidos de las proteínas que regulan la expresión genética, como lo hacen las hormonas en el organismo, pueden provocar cambios en la fisiología o en su expresión genética (11). El conocimiento sobre la resistencia es aún limitado y se basa, en muchas ocasiones, en modelos matemáticos que requieren validación; se cree que esté relacionada con modificaciones fenotípicas y genotípicas. Pero ¿cuál es la diferencia entre las modificaciones fenotípicas y genotípicas?

En el caso de la resistencia fenotípica, el ejemplo clásico es el de la Pseudomonas aeruginosa y la gentamicina, en la cual se puede observar resistencia al antibiótico durante breves períodos de tiempo entre los pocos gérmenes que sobreviven a la exposición inicial (12). Las células que se hacen resistentes también pueden desarrollar resistencia a otros agentes tóxicos. El hecho es que, al mimetizar señales que inducen a estados fisiológicos alternos, algunas drogas pueden inducir resistencia fenotípica a ellas mismas o lo que es peor, a otras drogas también.

Si se incrementa el tiempo de la infección, las células fenotípicamente resistentes estarán más dispuestas a adquirir la resistencia genotípica, debido a la transferencia de genes entre microorganismos.

Estudios in vitro han demostrado que los genes de resistencia y virulencia se transfieren inter o intraespecies, tanto en el hombre como en los animales (13), lo cual provoca diferentes cursos en los fenómenos de resistencia y en el de virulencia como tal.

Se han expuesto hasta siete mecanismos por los cuales los antibióticos pueden ocasionar los fenómenos de resistencia y virulencia (11), pero se considera que no se expresan de forma pura, razón por la cual se destacarán sólo algunos aspectos.

La frecuencia en la transferencia de genes puede relacionarse con la reducción de la efectividad de la superficie celular como barrera a la liberación y toma del material genético o porque se favorezca la fusión entre microorganismos y vesículas, que provoca que el protoplasma del microorganismo se exponga a la lisis y la liberación del ADN durante el estrés osmótico.

Resulta un dato interesante que algunos medicamentos de uso frecuente, como los sicotropos, anestésicos, antihipertensivos, diuréticos y los antihistamínicos, puedan obstaculizar la acción de la penicilina, la estreptomicina, el cloramfenicol, la tetraciclina y la vancomicina; el mecanismo propuesto para su explicación es la modificación de la permeabilidad celular (14).

Las permeasas, que intervienen en el transporte a través de la membrana celular, pueden modificarse como sucede con la Escherichia coli ante la presencia de la aspirina, que induce resistencia a la tetraciclina (11).

El fenómeno de transferencia de genes es muy importante, porque los genes resistentes son móviles, se transportan de un organismo a otro a través de plásmidos conjugados, -virus, integrones y transposones- o entre organismos mediante un proceso de transformación natural; esto puede observarse aún si las células genotípicamente resistentes mueren (3).

Existen mecanismos bioquímicos, como la restricción enzimática, que aseguran normalmente la estabilidad del ADN (15).

Sin embargo, existen evidencias de que los agentes antimicrobianos, directa o indirectamente, disminuyen la especificidad de este proceso de reconocimiento, entonces se eleva la tasa de recombinación del ADN o la de mutación. Este es uno de los mecanismos más interesantes entre los propuestos. Su ejemplo más común es el caso del cloramfenicol que aumenta el efecto del estrés en la transferencia genética, probablemente desnaturalizando la enzima que degrada el ADN extraño, que prolonga la permisividad observada en las bacterias hacia el ADN extraño (16).

Ante esta situación se trabaja en la producción de drogas que no experimenten el efecto de la resistencia microbiana, en consideración a que los estudios efectuados hasta el momento no pueden explicar totalmente la resistencia por una acción selectiva de los microorganismos, porque en ella también intervienen los efectos colaterales de la evolución de las entidades subcelulares (plásmidos, virus, transposones e integrones) que infectan a los microorganismos y favorecen la resistencia genética (15); se busca inhibir la expresión de los fenómenos de virulencia, bien por la vía de la producción de enterotoxinas inhibidoras, o por la producción de vacunas contra los determinantes de la virulencia y sus mecanismos de acción, que implican la neutralización o el asedio del agente patógeno más que su propia muerte (17,18).

Referencias bibliográficas

1. High Tech Business Decision. High-throughput screening: trends in assay development; 1999 (1):5-3,8.

2. Levy SB. The challenge of antibiotic resistence. Sci Amer 1998;278:32-9.

3.Stobberinger E, Van den Bogaard A, London W, Driessen C, Top J, Willems R. Enterococci with glycopeptide resistence in turkey farmers, turkey slaughteries and suburban residents in the south of the Netherlands: evidence for transmission of vancomycin resistence from animals to human? Antimicrob Agents Chemoter 1999;43:2215-21.

4. Guillemot D, Maison P, Carbon C, Balkan B, Vauzelle-Kenroedan F, Sernet C, Beuvenot B. Trends in antimicrobial drug use in the community-France 1981-1992. J Infect Dis 1998;177:492-97.

5. Bergus GR, Levy BT, Levy SM, Slager SL, Kiritsy MC. Antibiotic use during the first 200 days of life. Arch Fam Med 1996;5:523-6.

6. Nyquist AC, González R, Steiner JF, Sande MA. Antibiotic prescribing for children with colds, upper respiratory tract infections and bronchitis. JAMA 1998;279:875-7.

7. Rahal JJ, Urban C, Horn D, Freeman K, Segal-Maurer S, Maurer J, Mariano N, Marks S, Burns JM, Dominick D, Lim M. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistence in nosocomial klebsiella. JAMA 1999;280:1233-7.

8. Yates RR. New intervention strategies for reducing antibiotic resistence. Chest 1999;115:243-75.

9. Schwartz B. Preventing the spread of antimicrobial resistence among bacterial respiratory pathogen in industrialized countries: the case for judicious antimicrobial use. Clin Infect Dis 1999;25:211-213.

10. Guillemont D. Antibiotic use in humans and bacterial resistence. Curr Op Microb 1999;2:494-8.

11. Heinemann JA. How antibiotics cause antibiotic resistence. DDT 1999;4(22):72-4.

12. Karlowsky JA, Zelentisky SA, Zhanel G. Aminoglycoside adaptive resistence. Pharmacotherapy 1997;17:549-555.

13. Davis J. Wright GD. Bacterial resistence to aminoglycoside antibiotics. Trends Microbiol 1997;5:234-40.

14. Kristiansen JE, Vergman B. The antibacterial effect of selected phenotiazines and thioxantenes on slow-growing mycobacteria. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1986;94(6):393-5.

15. Heinemann JA. Genetic evidence of protein transfer during bacterial conjugate. Plasmid 1999;41:240-7.

16. Schäfer A, Kalinovski J, Pühler A. Increased fertility of Corynebacterium gentamicin recipients in intergenic matings with Escherichia coli after stress exposure. Appl Environ Microbiol 1994;60:756-9.

17. Balaban N, Goldkom T, Nhan RT, Dang LB, Scott S, Ridgley RM, Rasooly A, Wright SC, Larrick JW, Rasvoly R, Carlson JR. Autoinducer of virulence as a target for vaccine and therapy against Staphylococcus aureus. Science 1998;280:438-40.

18. Li J, Kasper DL, Ausubel FM, Rosner B, Michel JL. Inactivation of the aC protein antigen genebca by a novel shuttle/suicide vector results in attenuation of virulence and immunity in group bstreptococcus. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13251-6.