El diseño de nuevos antibióticos

Dra. Caridad Fresno Chávez. Dra. en Ciencias Médicas. Especialista de II 
grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesor Auxiliar del I.S.C.M.H. 
Infomed. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas.
Correo electrónico: fresno@infomed.sld.cu

Las tareas de investigación y desarrollo de un nuevo fármaco alcanzan un 
costo aproximado de 1,2 billones de dólares (1). Ahora bien, ¿por qué es 
necesario incurrir en gastos para la creación de nuevos antibióticos?

A pesar del gran arsenal terapéutico disponible actualmente, se observa 
cierta resistencia de los microbios ante algunos antibióticos lo que 
limita su efectividad.

La teoría más difundida plantea que se debe al uso, o mejor, al abuso 
indiscriminado en la utilización de ciertos fármacos tanto en el área 
médica como en la agricultura (2). La utilización de antibióticos elimina 
los microorganismos más sensibles y despeja el camino para otros 
microorganismos más raros, no susceptibles a la droga en cuestión, estos 
entonces comienzan a proliferar y diseminarse en el ambiente donde fueron 
eliminados los drogodependientes (3).

Diversos estudios han demostrado que este fenómeno aparece con mayor 
frecuencia en los países desarrollados (4), en los cuales resultan 
alarmantes los resultados de los estudios efectuados en poblaciones 
infantiles. Estos demuestran que más del 70% de los niños han utilizado 
algún antibiótico antes de los 200 días de nacido (5), o bien que se 
indicó algún antibiótico al 40% de una población infantil por un simple 
catarro, una infección del tracto respiratorio superior o una bronquitis 
(6).

Entre las medidas que pueden y deben tomarse ante el fenómeno de la 
resistencia microbiana se encuentran:

a) Crear estrategias hospitalarias para el control del uso de 
antibióticos, no sólo en la utilización de algún tipo específico de 
antibiótico sino de forma general, porque se ha demostrado que se 
puede disminuir la resistencia hacia un tipo de antibiótico y elevarse 
la de otros (7).
b) Modificar los hábitos prescriptivos de los médicos, para extender el 
beneficio a toda la comunidad (8).
c) Establecer campañas de educación pública contra el uso indiscriminado 
de antibióticos (9).
d) Integrar un sistema computarizado, capaz de ayudar en la selección de 
la terapia con antibióticos, según la ecología bacteriológica del 
hospital en cuestión, que recomiende y monitoree, a su vez, la 
dosificación y duración del tratamiento. También debe ofrecer 
orientaciones, a modo de actualización, sobre el uso de los 
antibióticos; además de identificar y corregir errores en la 
prescripción de antibióticos (10).

Sin embargo, estas medidas no son suficientes para contrarrestar la 
resistencia microbiana.

En general los antibióticos frenan la reproducción de los gérmenes 
patógenos. Cuando los antibióticos se ligan a moléculas receptoras 
específicas y secuencias de nucleótidos de las proteínas que regulan la 
expresión genética, como lo hacen las hormonas en el organismo, pueden 
provocar cambios en la fisiología o en su expresión genética (11). El 
conocimiento sobre la resistencia es aún limitado y se basa, en muchas 
ocasiones, en modelos matemáticos que requieren validación; se cree que 
esté relacionada con modificaciones fenotípicas y genotípicas. Pero ¿cuál 
es la diferencia entre las modificaciones fenotípicas y genotípicas?

En  el caso de la resistencia fenotípica, el ejemplo clásico es el de la 
Pseudomonas aeruginosa y la gentamicina, en la cual se puede observar 
resistencia al antibiótico durante breves períodos de tiempo entre los 
pocos gérmenes que sobreviven a la exposición inicial (12). Las células 
que se hacen resistentes también pueden desarrollar resistencia a otros 
agentes tóxicos. El hecho es que, al mimetizar señales que inducen a 
estados fisiológicos alternos, algunas drogas pueden inducir resistencia 
fenotípica a ellas mismas o lo que es peor, a otras drogas también.

Si se incrementa el tiempo de la infección, las células fenotípicamente 
resistentes estarán más dispuestas a adquirir la resistencia genotípica, 
debido a la transferencia de genes entre microorganismos.

Estudios in vitro han demostrado que los genes de resistencia y 
virulencia se transfieren inter o intraespecies, tanto en el hombre como 
en los animales (13), lo cual provoca diferentes cursos en los fenómenos 
de resistencia y en el de virulencia como tal.

Se han expuesto hasta siete mecanismos por los cuales los antibióticos 
pueden ocasionar los fenómenos de resistencia y virulencia (11), pero se 
considera que no se expresan de forma pura, razón por la cual se 
destacarán sólo algunos aspectos.

La frecuencia en la transferencia de genes puede relacionarse con la 
reducción de la efectividad de la superficie celular como barrera a la 
liberación y toma del material genético o porque se favorezca la fusión 
entre microorganismos y vesículas, que provoca que el protoplasma del 
microorganismo se exponga a la lisis y la liberación del ADN durante el 
estrés osmótico. 

Resulta un dato interesante que algunos medicamentos de uso frecuente, 
como los sicotropos, anestésicos, antihipertensivos, diuréticos y los 
antihistamínicos, puedan obstaculizar la acción de la penicilina, la 
estreptomicina, el cloramfenicol, la tetraciclina y la vancomicina; el 
mecanismo propuesto para su explicación es la modificación de la 
permeabilidad celular (14).

Las permeasas, que intervienen en el transporte a través de la membrana 
celular, pueden  modificarse como sucede con la Escherichia coli ante la 
presencia de la aspirina, que induce resistencia a la tetraciclina (11).

El fenómeno de transferencia de genes es muy importante, porque los genes 
resistentes son móviles, se transportan de un organismo a otro a través 
de plásmidos conjugados, –virus, integrones y transposones– o entre 
organismos mediante un proceso de transformación natural; esto puede 
observarse aún si las células genotípicamente resistentes mueren (3).

Existen mecanismos bioquímicos, como la restricción enzimática, que 
aseguran normalmente la estabilidad del ADN (15).

Sin embargo, existen evidencias de que los agentes antimicrobianos, 
directa o indirectamente, disminuyen la especificidad de este proceso de 
reconocimiento, entonces se eleva la tasa de recombinación del ADN o la 
de mutación. Este es uno de los mecanismos más interesantes entre los 
propuestos. Su ejemplo más común es el caso del cloramfenicol que aumenta 
el efecto del estrés en la transferencia genética, probablemente 
desnaturalizando la enzima que degrada el ADN extraño, que prolonga la 
permisividad observada en las bacterias hacia el ADN extraño (16).

Ante esta situación se trabaja en la producción de drogas que no 
experimenten el efecto de la resistencia microbiana, en consideración a 
que los estudios efectuados hasta el momento no pueden explicar 
totalmente la resistencia por una acción selectiva de los 
microorganismos, porque en ella también intervienen los efectos 
colaterales de la evolución de las entidades subcelulares (plásmidos, 
virus, transposones e integrones) que infectan a los microorganismos y 
favorecen la resistencia genética (15); se busca inhibir la expresión de 
los fenómenos de virulencia, bien por la vía de la producción de 
enterotoxinas inhibidoras, o por la producción de vacunas contra los 
determinantes de la virulencia y sus mecanismos de acción, que implican 
la neutralización o el asedio del agente patógeno más que su propia 
muerte (17,18).  


Referencias bibliográficas

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